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É uma pessoa fria e distante, que matou seus sentimentos ao assassinar todo seu clã, deixando apenas seu irmão vivo. É poderoso, tendo uma Kekkei Genkai poderosíssima, o Mangekyou Sharingan. Sabe genjutsus e ninjutsus como ninguém. E tudo isso com apenas seus 13-20 anos.
Itachi Uchiha era conhecido como o prodigio do clã Uchiha.Virou genin com 7 anos, desenvolveu o Sharingan com 8, se tornou chuunin com 10 anos e aos 13 ja era líder da ANBU.Ele cresceu com muita expectativa em cima dele. Segundo as palavras dele, tanto poder o isolava do mundo verdadeiro; quando se é poderoso, muito ódio é adquirido ao longo da sua vida. Era o exemplo que seu irmão, Uchiha Sasuke, deveria seguir, segundo seu pai, Uchiha Fugaku.Seu parente, Uchiha Shisui, o ninja das miragens, era conhecido como primo dele. Alguns dias depois, Itachi matou todos os membros de seu clã, e a razão disso foi que ele estava testando seu poder. O único que ele deixou vivo foi seu irmão, Uchiha Sasuke, com a desculpa de que ele queria que seu irmão crescesse,para que ele conseguisse o Fumetsu Mangekyou Sharingan, que, segundo seu mestre,Uchiha Madara, necessita arrancar os olhos de outro Uchiha com Sharingan e colocar no lugar do seus. Explicou o que Sasuke deveria fazer se realmente queria vingar o clã, finalizando que ele deveria viver uma vida miserável, fugindo. Só assim viria o seu verdadeiro poder. Uchiha Itachi virou um criminoso Rank-S e entrou numa organização, a Akatsuki, junto com outros nove ninjas Rank-S. Ele virou um membro ativo da akatsuki. Um dos membros, Orochimaru, desejava ter o poder absurdo do Itachi que superava até o próprio Orochimaru, só que fugiu ao ver o quão poderoso Itachi era. Fez dupla com Hoshigaki Kisame. Ele sempre obedece ás ordens de Itachi e ambos vão em busca dos bijuus desginados pelo o seu lider e também recolhendo jutsus e informações. Uma de suas missões com Kisame foi de capturar o jinchuuriki da Kyuubi, Uzumaki Naruto, dentro do vilarejo de Konoha. Ele se espanta ao ouvir o nome Uchiha Sasuke. Yuuhi Kurenai e Sarutobi Asuma param os dois Akatsukis, e começam a lutar. Facilmente, Itachi lidera a luta, mas Hatake Kakashi aparece. Itachi usa seu Tsukuyomi em Kakashi, que é derrotado super facilmente, mas estranhamente Itachi não mata o Kakashi e deixa-o vivo. Maito Gai aparece, e segura Kakashi. Ele fala para Itachi que chamou todo o esquadrão da ANBU para lá para lutar contra ele, e então Itachi resolve ir embora com Kisame pois não foi lá para começar uma guerra contra o vilarejo de Konoha, e em seguida vai embora com Kisame. Itachi ainda não desistiu de seu objetivo, e vai atrás de Naruto. Ele fica espantado ao saber que Jiraya está com ele. Itachi acha que não devem enfrentar Jiraya mesmo sendo dois contra um pois eles podem sair mortos já que Jiraya é um Sannin Lendário. Logo, eles usam uma mulher para distrair Jiraya. Eles conseguem se aproximar de Naruto, mas Jiraya chega e interrompe os dois. De repente, Uchiha Sasuke aparece, e diz que irá matar Itachi. Itachi prende seu irmão, e diz que ainda falta ódio para ele, e usa seu Tsukuyomi nele. Jiraya usa seu Gamaguchi Shibari, aproveitando-se da distração de Itachi com o seu irmão. Só que Itachi abre um rombo gigantesco com o seu poderoso Amaterasu, e vai embora. Kisame pergunta porque ele não acaba com eles logo de uma vez, e Itachi fala que eles não precisam se importar com o Naruto fraco de agora, e que ele precisa se restabelecer por um tempo. Mais tarde, Itachi descobre que seu irmão foi para o lado de Orochimaru. Dois anos depois, a Akatsuki se junta de novo, para extrair o Bijuu do Kazekage de Suna, Gaara, capturado por Deidara e Sasori.Zetsu afirma que existem ninjas de Konoha se aproximando. Hoshigaki Kisame vai atrás do Time Gai, enquanto Itachi vai atrás do Time Kakashi, os dois usando o Shouten no Jutsu do líder da Akatsuki e transferindo apenas 30% de chakra para estes clones. Itachi encontra Hatake Kakashi, Uzumaki Naruto, Chiyo e Haruno Sakura. Itachi os enfrenta e nem parece que está apenas com 30% de chakra neste clone, pois sua força e velocidade continua assustando a todos, e ninguém está conseguindo vencê-lo. Ele põe Naruto num genjutsu, enquanto luta contra Kakashi que fica em desvantagem com a velocidade do Itachi. Se espanta ao ver o crescimento de Kakashi, e o conhecimento dele sobre o Mangekyou Sharingan. Mas como eram 2 contra 1, o clone de Itachi acabou sendo derrotado com a união dos golpes de Kakashi e Naruto, que havia sido libertado do genjutsu de Itachi pela velha e a Sakura. Os dois times continuam em frente. A extração do Bijuu terminou, e Deidara e Sasori se encarregam de proteger o local. Eles recebem a descrição de Naruto, um jinchuuriki, da boca de Itachi. Todos os outros membros vão embora. Itachi era o tipo de ninja que todos tinham medo, até chegar Nagato (Pain), o suposto líder da Akatsuki. Itachi sabia que Pain guardava uma grande técnica de linhagem sanguínea avançada: o Rinnegan.
Os verdadeiros objetivos de Itachi foram revelados, bem como um dos segredos mais obscuros do clã Uchiha. Uchiha Madara, Fundador do Clã Uchiha, conseguiu um tremendo poder, o Fumetsu Mangenkyou Sharigan. Magenkyou Sharingan é um Doujutsu que, utilizado com grande frequência, leva o usuário a perder gradativamente a visão, deixando-o cego. Madara descobriu o quão terrivel é esse caminho quando perdeu sua visão. Sem outra opcão ele foi obrigado a tentar a unica saida possivel: roubar os olhos do seu proprio irmão pra conseguir os poderes do Fumetsu Magenkyou Sharigan.
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